米乐M6官网登录正版下载·Radiology：影像组学特征的生物学意义

　　影像组学为从影像成像中提取临床相关信息提供了强有力的工具。影像组学可以通过提取高通量特征来预测患者的预后，使用大型训练样本来探究图像特征和疾病状态之间的微妙关系。但是， 基于数据驱动的影像组学本质上无法解释潜在的生物学机制。 早期的影像组学主要是对语义、放射科医生定义的特征进行分析，具有定性的意义。随着机器学习方法的迅速发展和普及，该领域迅速转向高通量数据分析，导致越来越大的特征数据集。这一趋势使研究的注意力转向提高预测能力，进一步偏离了对研究结果的生物学机制的理解。 预测模型和生物学意义之间的这种脱节必然会限制其广泛的临床应用。 影像组学和生物学意义相关联在该领域获得了越来越多的关注，有不同的新兴方法可用， 包括与基因组学相关性、局部微观病理图像的纹理分析和宏观组织病理学标记的表达。 本文介绍了这些方法，并讨论了它们的意义。作者预测，随着影像组学的应用越来越广泛，生物验证将成为该领域的标准实践，从而进一步巩固该方法在临床决策中的作用。本文发表在Radiology杂志。

　　影像组学是一个新兴的研究领域，专注基于影像图像数据分析的新型生物标志物的探究。这是基于医学图像探究潜在病理生理特征的方法，因此，定量分析有助于描述影像成像的生物学特性。大量定量图像特征的自动提取能够有效地阐明图像中的细微特征，这些特征可能为疾病诊断、预后和治疗反应提供信息。先进的机器学习方法的发展促进了影像组学研究的迅速扩展，并成功地检测出了定性影像分析无法提供的特征。自2012年首次出版以来，提及“影像组学”的出版物呈指数级增长，2019年几乎达到1000份。

　　现代医学得益于大量的测量技术，这些技术能够告知医生可能通过肉眼检查无法直接获得的疾病特征。生物过程可以在空间尺度上进行跟踪，从个体的水平一直到单个分子，成像方法覆盖了这一范围的大部分。影像成像主要基于解剖和代谢成像，如图1所示。通过在所用成像技术分辨率范围内的空间尺度上直接量化肿瘤成像表型，影像组学旨在提供对疾病多方面、间接洞察，包括肿瘤分级、组织学和遗传亚型以及预测结果。这些特征反映了在不同空间尺度上发生的变化。因此，在大多数研究中，能够进行影像组学预测的间接关系的生物学机制在很大程度上仍然无法解释。重要的是，由于影像组学数据可以纵向获得，因此可以用来量化潜在“生物特性”对外部扰动的响应。

　　组织学和基因组分析可以提供特定的小规模分析，有助于验证影像组学结果，重点是量化尺寸超过图像分辨率的空间模式。

　　影像组学生物标志物的探究几乎完全是数据驱动的。相比之下，传统的生物标志物探究通常是从一开始就基于生物学的假设驱动的。临床前实验通常可以在临床使用之前验证指标的作用机制。基因组学、转录组学、蛋白质组学和影像组学等方法扩大了特征参数范围，以找到预测结果的敏感标记物，因此通常涉及事后生成的假设。由于缺乏基本的生物学原理， “组学”方法的黑箱性质严重阻碍了其广泛应用， 使验证尤其具有挑战性。提供影像组学特征的生物学背景，将是影像组学作为一种独立的诊断、预测或预后方法在影像学和肿瘤学界被普遍接受的一个重要步骤。随着该领域的发展，新兴的影像组学特征将需要采用其他新的临床诊断和预后方法所使用的报告指南和评估标准，包括与现有参考标准方法的比较。 生物学验证作为这一流程的一部分，至关重要。

　　此外，在可能的情况下，了解所探究到的关系的生物学基础可以加强影像组学结论，并可以提供额外的验证和探索机会。例如， 如果发现预后良好的影像组学特征与特定蛋白质的表达高度相关， 则可以研究蛋白质表达和预后的关系。本文讨论了 影像组学结合生物学机制 验证的显著进展的研究，并假设实施新的验证标准，从而优先考虑建立生物学机制。

　　影像组学本质上是数据驱动的，通过筛选大量特征以获得再现性和潜在信息。然而，由于考虑了许多特征， 因此存在过度拟合或过度解释衍生模型的误差。 随着分析技术的日益成熟，越来越需要对结果进行更严格的验证。大多数已发表的影像组学研究表明，除了使用独立的测试集外，没有对所用的特征进行验证。由于影像组学特征与临床结果之间的因果关系可能仍不清楚，这种方法并没有解决许多关于研究结果实际价值的问题。这一局限性已在 “ 影像组学质量评分 ” 的研究中得到认证，该评分取决于构建影像组学模型的不同评估指标。 这一点的关键是特征提取和统计方法的标准化， 使用多个机构的单独验证队列，以及影像组学在前瞻性临床研究中的应用。影像组学本体论项目为影像组学分析过程的标准化和简化做出了进一步努力，该项目为临床使用提供了一个全面的分析平台，包括多中心研究的解决方案。尽管这些方法有助于改善研究结果的再现性，但生物学验证仍然是一个极其重要指标，对于将影像组学分析转化为常规临床决策过程中可操作的一部分是必要的。

　　在其他高通量数据驱动研究中使用的生物学机制和方法水平在很大程度上不适用于影像组学。例如，基因组学筛查中确定的基因和通路可以在体外进行研究，并且由于大量可用的研究，可以纳入强大的资源数据库中，如基因本体论（ 9 ），它结合了每个基因和通路的功能信息。我们认为，随着影像组学领域的发展，以及与不同特征的生物学机制相关的更多信息变得可用，可能会编译和发布一个类似的数据库。如本文所述，分析方法的严格标准化对于这项任务至关重要。

　　在本文中，介绍了 影像组学发现生物学验证 的主要工作，重点介绍了可用于比较的主要生物相关性类别。

　　首先讨论了由语义特征描述的数据驱动的影像组学与视觉图像特征之间的关系，然后分别描述了可用于影像组学验证的生物学机制，这些生物学机制来自遗传和组织病理学显著相关性的数据。最后， 讨论了“生镜”区成像作为一种影像组学方法，对于有效验证图像异质性背后的生物学发现具有重要前景。

　　本文旨在总结和讨论生物验证领域中可用和实践的方法，以促进其更广泛的应用。尽管许多研究表明了影像组学特征与生物学相关因素之间的关系， 如组织学肿瘤分级或基因表达， 但本文的重点是讨论其他独立相关因素以验证发现的生物学机制的报告。 我们坚信，将生物学验证引入影像组学模型构建的标准实践将加速该方法在临床和患者护理中的常规应用。

　　语义特征通常是放射科医生定义的公认指标，用于描述肿瘤的形态特征和位置。例如 针状、鳞状、凹陷和中央坏死 等。在使用更复杂的方法和数据驱动的特征之前，影像组学领域的早期工作可以将多个语义特征组合成更复杂的特征（例如，用于基因表达预测）。 所考虑的特征的视觉性质确保了研究结果仍然相对偏物理机制的理解。 随着计算机视觉和机器学习方法的迅速发展和普及，影像组学领域迅速向高通量分析和复杂组合特征转移。这导致了数据输入量的增加和分析成本的降低，但代价是对生物学机制的可解释性。

　　最近一些研究表明，基于影像组学的语义和传统图像特征可能提供有价值潜在的生物学机制，因为它们与视觉表型明显相关。 Yip等人量化了非小细胞肺癌中语义特征和影像组学特征之间的相关性。 重要的是，作者利用观察到的关系来讨论影像组学特征变化的物理和生物学机制。同样， Tunali 等人引入了一个自动化方法，用于量化肿瘤 - 基质界面特征，显示其与非小细胞肺癌生存率的关系。然后， 通过显示与语义评分特征（如分叶和边界定义）的显著相关性来验证对新特征的视觉解释。 图 2 显示了这种定量方法的一个示例。量化肿瘤 - 基质表皮特征，显示其与非小细胞肺癌生存率的关系。然后，通过显示与语义评分特征（如分叶和边界定义）的显著相关性来验证对新特征的解释。图 2 显示了这种定量方法的一个示例。在模型中引入决策树也可以简化对特征信息内容的直观理解。 Gevaert 等人使用这种方法， 利用语义和影像组学特征成功预测基因的突变状态。 然而，作者强调了语义分析的一个重要缺点，即与主观评估相关的观察者间重复性差，科恩 k 系数较低。

　　Tunali等人使用两名患者（A和B）肺癌病变的CT图像（左）计算描述肿瘤边缘界面（黑色虚线勾勒出的肿瘤）的径向梯度图（右）。肿瘤周围区域map的简单平均值和标准差的量化与生存率相关，并与肿瘤边缘的定性语义特征相关，如边界定义。

　　一些研究集中于肿瘤特定视觉特征的自动量化，以提高分析的重复性和标准化。Koay等人研究定量评估CT图像中胰腺肿瘤的视觉清晰度，展示其预测生存率的能力。然后，可以根据组织学和基因组数据对这种方法进行评估，以进一步阐明测量表型的微观特征。这项假设驱动的研究采用了一些自定义图像特征来代替标准的影像组学方法，在可行的情况下，这种方法可能更适合于识别图像的信息和生物信息之间的明确关系。

　　类似地，已经提出了肿瘤异质性的多种定量指标，如Davnall等人（19）的综述所述。值得注意的是，只有一小部分试图量化异质性的研究讨论了所选指标的信息主要来自动态对比增强MRI和氟18-氟脱氧葡萄糖PET。大多数其他研究转而考虑纹理特征，例如灰度共生矩阵，它描述内部图像强度模式，假设这些特征与异质性之间存在潜在关系。虽然关于异质性定性定义与图像纹理特征之间关系的研究相对较少，但一些研究报告了间接关系。Skogen等人在胶质瘤中证明，已知与异质性相关的肿瘤分级与CT图像中强度分布的标准偏差相关。相反，Liu等人报告称，肿瘤分级与异质性之间没有相关性，而与纹理特征显示出强烈的联系。可能需要更多的研究来验证视觉特征、语义特征和定量指标之间的关系。

　　数据驱动的图像特征提取还可以与遗传分析相结合，以预测生存率和肿瘤分级的突变状态。这被称为影像基因组学，不要与定义基因组学和放射敏感性之间关系的同一术语混淆。影像基因组学是一种快速发展的高通量方法，旨在从基因组学和影像组学中挖掘和关联与基因信息相关的图像信息。由于癌症基因组图谱倡议（26），尤其是结合相关癌症影像档案馆（27）提供的资源，这些特征越来越容易获取。尽管主要为遗传信息提供可替代成像特征，但影像基因组（28）方法也可以为影像组学特征提供一些生物学验证。从影像学和遗传数据中提取特征所使用的分析方法之间的相似性也可用于方法之间的交叉验证。在一项关于肺癌体细胞突变与放射学CT表型之间关系的综合研究中，Rios Velazquez等人（30）表明，非小细胞肺癌的多种影像组学特征与若干相关突变之间存在显著关联，包括表皮生长因子受体（EGFR）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）。Aerts等人（31）利用遗传信息阐明了与肺癌和头颈癌生存的影像组学特征相关的生物学特征。相反，Gevaert等人（32）将遗传特征作为预测图像特征的起点，从而进一步加强了影像组学和基因组织间的联系。

　　非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体状态是一个广泛研究的课题，因为其发生频率高，而且这种突变可用酪氨酸激酶治疗（33,34）。多项研究报告了与遗传检测确定的表皮生长因子受体突变状态相关的CT特征。然而，正如Yip等人（35）所指出的，其中许多人得出了相互矛盾的结论（36-38），这破坏了该方法的再现性。将基因组相关性与组织学分析提供的其他生物学指标相结合，可能证明有必要最终验证这些不一致的发现。在遵循这些原则的一项研究中，Sun等人（39）开发了免疫浸润的影像组学特征，将得分与相关基因表达组、病理结果和生存数据相关联。同样，同样，Tunali等人（40）证明，根据遗传图谱和免疫组织化学（IHC），能预测免疫治疗后生存率的CT影像组学特征也与缺氧密切相关。Mu等人基于PET/CT影像组学研究程序性死亡配体1或PD-L1状态和表皮生长因子受体突变状态的预测因子。当这两种表型结合在一起时，它们产生了一个强大的决策支持工具，因为这两种表型通常是相互排斥的。除了额外的验证之外，这些研究中的多重相关因素的组合还揭示了影像组学特征关系的生物学驱动力。Beig等人（43）利用癌症中氧合状态的已知相关。